Moon Over Manifest, deels mysterie, deels coming-of-age-verhaal, volgt de twaalfjarige Abilene Tucker terwijl ze probeert het verleden van haar vader en haar eigen heden te begrijpen. Abilene wordt achtergelaten om in Manifest, Kansas te blijven met Pastor Shady Howard, en voelt zich in de steek gelaten door haar vader.
De mijn eigenaar, Arthur Devlin, creëert een conflict voor veel van de inwoners van het Manifest, waaronder Ned Gillen. Devlin werkt de mannen te hard, betaalt hen slecht, en voedt etnische vooroordelen. Hij verlaat de mijnwerkers ontmoedigd en wanhopig.
Gideon is in strijd met zichzelf, toen hij zichzelf de schuld geeft van de dood van de mensen die hij liefheeft. Hij gelooft dat hij een "jinx" en twijfelt aan zijn waarde voor zijn vrienden en dochter.
De Spaanse griep die Manifest raakt in 1918 is een conflict veroorzaakt door de natuur. De mensen doen hun best om de ziekte te bestrijden, maar Manifest verliest veel van haar bewoners om deze dodelijke ziekte.
Veel van de immigranten in Manifest voelen zich beperkt door vooroordelen van de maatschappij. Miss Sadie voelt het gewicht van vooroordelen. Omdat ze niet wil schaamte en afwijzing op haar zoon als een arme Hongaarse immigrant te brengen, laat ze hem door een vreemdeling te worden opgevoed als ze kijkt verdrietig van een afstand. De lokale bevolking geruchten verspreiden over haar en laat haar in afzondering te leven.